關於多型性膠質母細胞瘤 (GBM)

GBM通常很難痊癒，也沒有核可的治療方式所以生存期很短，即使進行了最好的治療，大多數患者也無法存活超過兩年。

膠質母細胞瘤（GBM）是佔所有原發性惡性腦瘤中的最多數，其致命且非常複雜。在美國，2023年有94,390人接受新的原發性腦瘤診斷，其中26,940人為惡性腦瘤。膠質母細胞瘤是一種高度惡性的瀰漫性星狀細胞瘤（IV級），佔所有中樞神經系統腫瘤的14.2%，佔所有惡性腦瘤的49%，是最常見的原發性惡性腦瘤，美國發生率為每10萬人中3例。膠質母細胞瘤患者5年存活率僅6.9%，平均總存活期為8個月。
GBM是惡性膠質瘤（Glioblastoma Multiforme）的縮寫，也稱為惡性多形性神經膠質母細胞瘤，預後不良且膠質母細胞瘤很容易再復發。這種腦腫瘤是最常見和最具侵襲性的一種，通常發生在成年人和老年人中。由於GBM的生長與擴散速度非常快，在確診時生存機會通常很低。接受治療的膠質母細胞瘤患者平均預期壽命為12至15個月，而未接受治療的患者僅為四個月。GBM患者的預期壽命會受到多種因素的影響，包括患者的年齡、整體健康狀況、腫瘤的位置和大小，以及腫瘤切除的範圍等。
GBM起源於腦部的膠質細胞，這些細胞是支持和維護神經元的細胞。GBM的症狀包括頭痛、癲癇、認知障礙、言語和運動障礙等。這些症狀嚴重影響患者的生活質量，並且因其高度惡性的特性，治療難度極大。腦癌的前兆可能包括性格大變、跛腳、走路失去平衡、手腳無力、昏沈、噁心、嗜睡、頭痛、癲癇、視力模糊、出現重影、視野缺損、記憶衰退、失語症等，如果有初期症狀，最好立即就醫檢查。
GBM的治療和研究仍然是神經學和腫瘤學領域的焦點問題之一。許多機構和研究團隊致力於找到更有效的治療方法和提高生存率。當前的治療方法包括手術切除、放射療法和化療，然而，由於GBM的高度侵襲性和復發性，現有的治療效果有限。新型治療方法和臨床研究正在不斷進行，希望能為GBM患者帶來更好的預後和生活質品。

GBM的背景

無有效治療方式：根據美國癌症協會 (American Cancer Society, ACS)以及美國腦瘤病例登錄中心 (Central brain tumor registry, CBTRUS) 的統計報告顯示，每年估計約有兩萬筆的腦瘤新病人被診斷出來，臺灣每年約有400名惡性膠質腦瘤新病例。醫學上現有治療惡性腦瘤的常規療法，包含手術治療、放射線治療及化學治療，效果非常有限，且因患部受到血腦屏障的保護，目前無真正可治癒藥物，急需新一代療法的開發。

快速復發、存活率低：多形性神經膠質母細胞瘤 (Glioblastoma multiformis, GBM) 一個月內最快可長大16倍，是惡化快速的原發性腦瘤，切除後的復發率也非常高，常使病人需要反覆進出醫院接受治療。一般確診為第四期惡性膠質瘤的病人，平均存活時間只有12至18個月。惡性腦瘤擴散程度迅速又難以根除，一旦確診後，通常已是晚期，病人平均存活期往往只有1年左右。現今治療惡性腦瘤的標準治療方針是合併手術、放射治療以及化療，效果都非常有限。

多位名人遭逢此不幸：國內外知名的人士因患有GBM無法治癒而死亡，包括美國參議員John Sidney McCain、美國參議員 Edward M. Kennedy、英國政治家 Tessa Jowell、紐約時報記者 Tom Wicker、巴西知名大提琴家Antônio Meneses Neto等，台灣的名人像是前教育部長林清江、作家李敖、龍巖集團創辦人李世聰、政治評論家陳立宏等都是不幸患有GBM後而死亡。

診斷：腦瘤的前期最常見到的就是頭痛，臨床症狀會從頭痛、腦壓上升、看到雙重影像、難以說出自己想說的話都是腦瘤的可能症狀，通常是因為腦瘤長大後壓迫到腦組織導致水腫等症狀，所以平時一定要留意身體異狀，若發生以上症狀，且愈來愈嚴重，都有可能是因為GBM的關係，這也是GBM難以早期發現的原因。
- 1997年，《英國醫學期刊》報導了一名40多歲的女性，她在家中聽到腦中有聲音與她對話。起初，她以為這是精神問題，於是就醫。聲音消失了一段時間，但後來在一次旅行中又出現，並勸她儘快就醫。經過醫生的診斷，發現她罹患了腦膜瘤。這是一個非常特殊的案例，但也突顯出腦癌患者可能在早期出現幻聽的情形。
- 2018年慈濟醫院就有位郭女士因為暈眩倒地，出現全身突發性癱瘓到院就醫才發現患有GBM。

淚之女王：戰勝惡性腦瘤 - 現實世界尋找聖杯的旅程

近期熱門的韓劇《淚之女王》引起了廣泛的討論，其完結篇更以驚人的收視率成為TVN電視台的最高收視率劇集。

劇中由女演員金智媛飾演的女主角洪海仁被醫生診斷患有嚴重的雲狀細胞瘤，預計壽命僅剩下三個月。這種腦腫瘤會像雲霧一般擴散在腦中，症狀包括頭痛、眼睛閃爍、頭暈和記憶喪失。劇情中的疾病非常類似我們所知的惡性多型性神經膠母細胞瘤（GBM），這是一種惡性快速進展的原發性腦瘤，手術切除後復發率極高，目前仍缺乏有效的治療方法。雖然劇中女主角幸運地前往德國接受CAR-T（嵌合抗原受體T細胞療法）治療並痊癒，但在現實生活中，截至2023年底，大約有15項CAR-T療法治療腦癌的臨床試驗正在進行，目前仍需要這些臨床試驗取得驗證後，才有機會將其應用於患者身上。此外，即使接受了良好的治療，被診斷為第四期GBM的患者也可能難以獲得超過一年半的存活期。

在抗腦癌新藥的道路上，我們需要科學家的共同努力，希望在不久的將來能夠找到戰勝惡性腦瘤的聖杯，使現實世界的患者也能像劇中的女主角一樣幸運。

手機是否會導致腦癌？

隨著智能手機的普及，人們對手機是否會導致腦癌的擔憂日益增加，尤其是手機產生的電磁波與腦癌之間的關聯性，這一直是個備受關注的話題。然而，至今科學界尚未有明確結論，這仍是一個複雜且需要進一步研究的領域。

手機使用的是射頻電磁場（Radiofrequency Electromagnetic Fields, RF-EMF）來進行通訊。這種電磁波屬於非電離輻射，與X光或伽瑪射線等電離輻射不同，射頻電磁場的能量不足以直接損害細胞或誘發基因突變。理論上，這類輻射不會破壞DNA或直接引起癌症。然而，對於長期密切接觸電磁波的人來說，其是否存在潛在風險仍需進一步的研究來證實。

2011年，世界衛生組織（WHO）下屬的國際癌症研究機構（IARC）將射頻電磁場歸類為2B類致癌物，這意味著射頻電磁場「可能」對人類致癌。自此之後，許多研究機構展開了長期研究。然而，根據世界衛生組織委託的一項最新審查，手機使用與腦癌風險之間並未發現明顯的聯繫。這項研究審查了1994年至2022年間的63項研究，其中包括澳洲政府的輻射防護部門；結果顯示，儘管無線技術使用顯著增加，腦癌的發生率並未隨之上升 (評估項目包括：成人和兒童的腦癌、腦下垂體癌、唾液腺癌和白血病)，這包括了長期使用手機的人在內。(新聞來源：路透社2024/9/3)

腦癌的分類

腦癌是一種複雜且多樣化的疾病，根據細胞學和分子學特徵，可以細分為不同的類型。正確分類腦癌對於醫學上選擇合適的治療方案是非常重要的。了解腦癌的分子和生物學特徵，可以幫助醫生選擇最適合患者的治療方案，從而提高治療效果和生存率。

以下是腦癌的主要分類方式：

1. IDH (isocitrate dehydrogenase) 基因突變狀態

IDH基因突變是影響腦癌分類和預後的關鍵因素，並對特定治療方法具有不同的敏感性。根據IDH基因突變情況，腦癌可分為兩大類:

IDH野生型 (IDH wildtype)：這類腦癌的IDH基因未發生突變。患有IDH野生型腦癌的病人通常預後較差，對化療和放療的反應也較差。常見的IDH野生型腦癌包括膠質母細胞瘤 (GBM) 和小細胞膠質瘤 (Small cell glioblastoma，scGBM)。
IDH突變型 (IDH mutation)：這類腦癌的IDH基因發生了突變，主要包括IDH1和IDH2兩種基因。IDH突變型腦癌通常預後較好，對標準治療反應更佳。常見的IDH突變型腦癌包括間腫瘤 (Oligodendroglioma，ODG) 和星狀細胞瘤 (Astrocytomas，AC)。

2. 組織病理學 (histopathological ) 分類

除了IDH基因突變狀態，腦癌還可根據組織病理學特徵進行分類，主要包括以下幾種類型：

- 膠質瘤 (Glioma)：膠質瘤源自腦部的膠質細胞，是最常見的腦癌類型。根據細胞分化程度，可分為四級：IV級為膠質母細胞瘤 (GBM)，預後最差；I-III級為較低級別的膠質瘤。
- 髓母細胞瘤(Medulloblastoma)：髓母細胞瘤是一種兒童期常見的惡性腦癌，主要發生在小腦區域。
- 腦膜瘤(Meningioma)：腦膜瘤源自腦膜細胞，大多數為良性腫瘤，但也有部分為惡性。
- 垂體腫瘤(Pituitary Tumor)：垂體腫瘤發生在腦垂體，可分為功能性和非功能性兩類。

3. 分子亞型分類：除了IDH突變狀態外，腦癌還可以根據其他分子亞型進行分類，例如MGMT甲基化狀態、1p/19q染色體缺失等。這些分子亞型可以幫助醫生更準確地預測患者對治療的反應和預後。

現行治療GBM的可行方式

手術切除

手術切除是GBM治療的首選方法。手術切除的目的是盡可能切除腫瘤，以減少病變細胞的負擔，改善患者的症狀和生活品質。然而，由於GBM的侵襲性，完全切除是很困難的，通常只能切除部分腫瘤，且手術風險高，容易造成副作用和神經功能損傷。

放射療法

放射療法是通過使用高能量gamma射線或其他輻射來摧毀GBM腫瘤細胞的治療方法。外部輻射是透過機器由頭驢外部發射輻射線，照射到患者身體部位，達到殺死腫瘤細胞的目的。放射療法是治療GBM的常用方法之一，通常也會配合手術後使用，也會產生一定的副作用，如疲勞、噁心和嘔吐、頭痛、皮膚紅斑等。

化療

化療是使用化學藥物來破壞GBM腫瘤細胞的治療方法。化學療法可以單獨使用，也可以與手術切除和放射療法結合使用。化學療法可以口服或靜脈注射，進入血液循環系統，進而到達腫瘤細胞進行殺死。然而，化學療法會對身體產生一定的毒副作用，如毛髮脫落、噁心、嘔吐、免疫力下降等。

免疫療法

免疫療法的核心概念是利用人體自身的免疫系統來攻擊和摧毀腦腫瘤細胞。可能給予病人一些藥物，讓這些藥物會重建或增強病人的免疫系統，使其能夠更有效地攻擊腦腫瘤細胞。

電場治療 (醫療器材，非藥物)

美國FDA核准一款可用於22歲以上成人名為Optune GIO的醫療器材，近期也於台灣衛福部核准上市(可用於18歲以上成人)，這款腫瘤電場治療是一種癌症物理療法，利用調整到特定頻率的交替電場，透過多種機制，有選擇性地靶向殺滅腫瘤細胞。

現行治療藥物

腦癌治療面臨了多重挑戰，尤其是較難治癒的多型性膠質母細胞瘤 (GBM)

格立得植入劑 (Gliadel® Wafer)

Gliadel® Wafer 是一種治療 (GBM) 的植入劑型，為含有化療藥物Carmustine的生物可分解性高分子製成的圓形薄片，每片直徑約 1.45 mm，厚度約1 mm。
Gliadel® Wafer 在腦腫瘤切除手術使用，醫生在手術完畢後將wafer放入腫瘤移除的位置，最多可以放置8片。Carmustine會釋放出來，並在殘留的腦腫瘤周圍形成一個高濃度的區域，對殘留腫瘤細胞進行毒殺作用，從而延長 GBM 患者的生命。(最直接突破血腦屏障的方式之一)
Gliadel® Wafer 的臨床試驗結果顯示，新診斷患者使用 Gliadel® Wafer 的患者存活期中位數 (median overall survival) 為13.8個月，較安慰劑組11.6個月來得長；復發患者使用 Gliadel Wafer 的患者存活期中位數為7.4個月，較安慰劑組5.5個月來得長。(資料來源：仿單)
可能會出現一些副作用，例癲癇、腦水腫、傷口癒合異常、感染等。患者在使用 Gliadel® Wafer 時，需要密切監測並注意可能的副作用。

癌思停注射劑 (Avastin®)

Avastin® 是一種單株抗體bevacizumab的生物製劑，可用於腦腫瘤（包括GBM）的治療。
Avastin®的作用機制是通過抑制腫瘤血管增生，進而減緩或阻止腫瘤生長。用於治療惡性神經膠質瘤（WHO第4級）-神經膠母細胞瘤： Avastin單獨使用可用於治療曾接受標準放射線治療且含temozolomide在內之化學藥物治療失敗之多型性神經膠母細胞瘤 (Glioblastoma multiforme) 復發之成人病人 (資料來源：仿單)
以靜脈注射的方式給藥，一般每兩週給藥一次，治療至潛在疾病發生惡化為止。Avastin的副作用包括高血壓、出血等。

依據Avastin® 臨床試驗數據顯示復發患者使用Avastin®的患者存活期中位數為9.3個月，較安慰劑組8.8個月來得長。

帝盟多® (TEMODAL)

TEMODAL的主要活性成分是temozolomide，具有抗腫瘤活性，為含有 imidazotetrazine 環的烷基化作用劑。temozolomide的作用機制 (mechanism of action) 為在全身循環中會在生理酸鹼值的狀態下，快速地透過化學轉化作用形成活性化合物 MTIC（Monomethyl triazeno imidazole carboxamide）。理論上，MTIC 的細胞毒性主要是藉由與鳥糞鹼的第六位氧原子產生烷基化作用，同時也會與鳥糞鹼的第七位氮原子發生次要的附加性烷基化作用，因此隨後發生的細胞毒性被認為是與這些異常修復的甲基化合物有關。(資料來源：仿單)
以口服方式配合放射性療法給藥，根據患者執情況治療至好轉為止，最長可到2年，通常為6-12個月。副作用包括噁心、嘔吐等。
臨床試驗數據顯示復發患者使用TEMODAL 的患者存活期中位數為5.8個月。

Voranigo®

2024年8月FDA通過首款用於治療IDH突變的二級星膠質瘤 (Grade 2 IDH-Mutant Glioma) 藥物，該藥物由施維雅製藥公司 (Seriver Pharmaceuticals)所開發，作用機制為能穿透血腦屏障進入腦內抑制 mIDH1 和 mIDH2 酶以減少 2-HG (2-hydroxyglutarate) 的產生並部分恢復細胞分化，因突變酶導致 2-HG 過量產生，從而擾亂正常細胞過程，導致細胞分化受損和隨後的腫瘤發生。
臨床試驗數據顯示接受vorasidenib 治療患者的中位無惡化存活期 (PFS) 增加了一倍以上，相對於對照組患者約11 個月增至28 個月。
劑量為成年患者建議40 mg/日，直至疾病惡化或出現不可接受的毒性。
常見的不良反應，包括疲勞、頭痛、肌肉疼痛和腹瀉、肝毒性風險等。
治療費用預估為每月39,881美元，每年費用為478,572美元。

(資料來源：Voranigo、FDA、NBTS news、MedCity news)

*本藥物非惡性腦瘤治療

現行治療醫療器材

Optune Gio^TM

腫瘤電場治療（TTFields）是一種攜帶式的癌症物理療法，利用調整到特定頻率的交替電場，透過多種機制，有選擇性地靶向殺滅腫瘤細胞。其重要的機制如下：

1. 干擾有絲分裂
2. 降調DNA損傷修復
3. 增強下游抗腫瘤免疫
4. 干擾腫瘤細胞遷移

可用於已接受手術、放射治療及標靶藥物治療的新確診或復發性成年膠質母細胞瘤患者。
依據Optune使用說明書上對於治療復發型GBM患者的關鍵臨床試驗結果顯示，其中位數存活期 (median overall survival) 為6.3個月。
當與化療藥物（Temozolomide，常見簡稱TMZ）一同使用時，最常見的副作用包括血小板數量減少、噁心、便秘、嘔吐、疲勞、由裝置引起的頭皮刺激、頭痛、癲癇和抑鬱。當單獨使用Optune Gio時，最常見的副作用是頭皮刺激（紅腫和癢）和頭痛。其他副作用包括倦怠、肌肉抽動、跌倒和皮膚潰瘍。
腫瘤電場治療費用(僅供參考)
- 美國：每月使用費約為美金10,000至15,000元 (資料來源：Musella)。
- 加拿大：每月治療費約為美金21,000元 (資料來源：加拿大健康藥物和技術局CDATH)。
- 台灣：2023年5月經台灣衛福部核准上市，由再鼎台灣醫藥有限公司負責銷售。目前腫瘤電場治療屬自費項目，根據某醫學中心試用廠商報價，愛普盾腫瘤電場治療裝置費用為台幣411,000元。
- 中國：2020年在中國上市。獲基金會援助的患者月費約為人民幣47,500元，未獲援助者月費則為人民幣130,000元 (資料來源：經濟觀察網)。
- 日本：依據文獻顯示，腫瘤電場治療使腦癌標準治療每月費用增加約108萬日圓 (資料來源：https://doi.org/10.1093/jjco/hyae116)。

腦癌顯影劑

Pixclara® Brain Cancer Imaging Agent

TLX101-CDx (Pixclara®) 腦癌顯影劑由Telix Pharmaceuticals所開發，於2024年10月接獲美國FDA新藥審查，並有優先審查資格，預計於2025年4月上市。
該藥物為 PET 顯影劑，先前已在美國獲得孤兒藥資格 (ODD)，作為治療神經膠質瘤的顯影劑。 TLX101-CDx 標靶 LAT1 和 LAT2 的膜轉運蛋白。這使得 TLX101-CDx 有可能用作 TLX101（4-L-[131-I] 碘苯丙胺酸，或131 I-IPA）的伴隨診斷劑，TLX101 是Telix 的LAT1 標靶研究性膠質母細胞瘤 (GBM) 療法，目前正在研究中在 IPAX-2和 IPAX-Linz研究中。
胺基酸 PET 目前已納入美國和歐洲神經膠質瘤成像指南，但美國尚無 FDA 批准的用於腦癌成像的靶向 PET 試劑。這種帶有[18F]的氨基酸較傳統的[18F]FDG相比具有更高的特異性，更適合追蹤腦癌的變化，因為這些胺基酸能快速進入腫瘤細胞，基於其高細胞代謝和高胺基酸轉運蛋白活性，所以能被保留在腫瘤細胞內。

來源：Telix官網

臨床階段藥物

CEREBRACA® WAFER <臨床IIa期> >>更多資訊

Cerebraca® Wafer是長弘生物科技開發的一種可用於高度惡性腦神經膠質瘤 (或稱惡性腦癌、惡性腦瘤) 的治療藥片，可直接植入腦部，通過局部高濃度、高滲透性、長時效緩慢釋放藥物持續達1個月，發揮活性小分子的多重靶向作用 (EF-API-001)，有助於治療癌症，使癌細胞更容易被化療或免疫細胞殺死。
多形性神經膠母細胞瘤 (GBM) 是相當惡性的原發性腦瘤，一個月內最快可長大16倍，且手術切除腫瘤後的復發率高，目前仍無有效治療方式。

Cerebraca® Wafer中的小分子活性藥物EF-API-001，它具有下列特性：
- 標靶Axl-1受體酪胺酸激酶：有效抑制腦瘤幹細胞生長和轉移。
- 抑制PD-L1免疫抑制檢查點：降低腫瘤微環境免疫抑制性，保持免疫細胞活性以毒殺腫瘤細胞。
- 降低MGMT修復DNA酶： 克服Temozolomide（化療藥物）抗藥性，使癌細胞能夠再次被化療藥物殺死。
Cerebraca® Wafer及其內部成分小分子活性藥物、生物可分解高分子賦形劑均委託國際知名PIC/S GMP藥廠在台生產，以確保其高品質與可靠的無菌製程。

ADI-PEG-20 <臨床II/III期>

ADI-PEG-20 是台灣新藥公司北極星開發的一種針對癌症代謝機制的創新療法。它與傳統的標靶、免疫或細胞療法不同，是一種代謝療法，並且具有廣泛的治療潛力，可用於治療包括膠質母細胞瘤 (GBM) 在內的多種癌症。
ADI-PEG-20 是通過將精胺酸脫亞氨酶 (arginine deiminase) 與分子量為20,000的聚乙二醇結合而產生的創新生物藥。經肌肉注射後，該藥物可完全分解血液循環中的精胺酸，從而導致無法自行合成精胺酸的癌細胞死亡。目前，ADI-PEG-20 已經在全球多種癌症中進行臨床試驗 (資料來源)。
在2023年，ADI-PEG-20 與全球適應性研究聯盟 (GCAR) 合作，在 GBM AGILE (全球腦膠質瘤適應性臨床創新試驗體系) 平台上啟動了II/III期臨床試驗。

AMG-193 <臨床II期>

AMG-193為Amgen公司開發的新藥，目前處於腦腫瘤的臨床第II期試驗階段。
AMG-193是一種MTA結合PRMT5i，更適合針對MTAP-null腫瘤中豐富的MTA結合PRMT5，可增加這類抑制劑治療幅度的新策略。

GBM康復期間的生活照顧及注意事項

腦瘤手術後注意事項

腦瘤手術後的照護對預後至關重要。主要包括密切觀察傷口是否有異常滲液或出血、管理引流管、控制疼痛、預防嘔吐或癲癇等症狀。如果患者無法自行活動，應幫助定期翻身以避免壓力性損傷，並注意飲食防止吸入性肺炎。此外，避免憋氣或過度用力，以防腦壓升高影響傷口癒合，您也可以參考醫院的衛教資料 (腦瘤開顱手術後照護及出院衛教)