關於小腦萎縮症

關於小腦萎縮症 (Spinocerebellar Ataxia，SCA)

小腦萎縮症的治療目前仍無有效的方式，僅能依據臨床症狀如動作遲緩、手抖、肌張力不全、肢體僵硬、肌肉痙攣、憂鬱等給予症狀治療與改善生活品質。

小腦萎縮症是一種罕見疾病，它是一群具有類似症狀的疾病的總稱，其中可能包括脊髓和小腦病變的症狀。其中脊髓小腦性共濟失調症 (縮寫為SCA) 是一種顯性遺傳性神經退行性疾病，目前已發現有超過48種不同的SCA亞型，主要會影響小腦（尤其是普爾金細胞）、腦幹和其他非脊髓小腦組織。其原因是特定基因序列異常，遺傳率達50%，小腦萎縮症發病年齡多半在壯年（30至50歲之間）發病，並在幾十年間逐漸惡化，有些患者在症狀出現後仍有機會存活壽命近 30 年。另外，青春期或 70 歲以後也有可能發病 (由於致病 DNA 重複大小的差異導致發病年齡的極端)。發病的範圍主要影響小腦、脊髓和腦幹，導致協調運動障礙，通常在症狀出現後10至15年需要輪椅輔助。

最常見的亞型之一是SCA3 (第三型脊髓小腦萎縮症)，也被稱為馬查多-納加斯病（Machado-Joseph disease，MJD），SCA3是一種遺傳性致死性神經退化性疾病，歸因於突變的 ataxin-3 基因 ( ATXN3 ) 所編碼生成不可降解的聚谷氨酰胺(polyQ) 的異常積累。由突變體ATXN3生成的有毒片段可誘導神經元死亡，導致人體肌肉不協調。

SCA3 的發病年齡和症狀嚴重程度在患者之間差異很大，即使在同一家族也是如此。這種變異來自於 SCA3 的致病基因缺陷類型，是一種 DNA 三聯體重複擴展 (DNA triplet repeat)。SCA3 的重複擴展在不同的患者之間可能大小不一。一般來說，重複越長，突變的影響越強，導致疾病的發病越早。擴展越大，疾病越嚴重。

全球每10萬人中約有3人患有患有脊髓小腦性共濟失調症，美國估計約有1.5 – 2萬人，台灣衛福部2023年8月通報數量為1,534人。直至目前為止仍無有效的治療方式，待科學家積極的探索與研發。

小腦萎縮症的背景

無有效治療方式：直至目前小腦萎縮症的治療仍無有效的方式，僅能依據臨床症狀如動作遲緩、手抖、肌張力不全、肢體僵硬、肌肉痙攣、憂鬱等給予症狀治療與改善生活品質。SCA 的未來新療法可能包括基因治療、常間回文重複序列叢集技術 (CRISPR) 基因編輯、幹細胞治療、反義寡核苷酸 (ASO) 和藥物製劑。
喪失協調性：小腦萎縮症患者初期開始有下列症狀時，經過醫師正確的診斷後才會判定為小腦萎縮症，包括：協調性變差、言語不清、進食和吞嚥困難、精細動作技能受限、行走困難、步態與姿勢異常、眼球運動異常、震顫、心臟問題等，SCA3 的症狀範圍通常比其他形式的共濟失調更廣。
電影和電視劇作品展現了患者及其家人的心路歷程：日本經典電視劇《一公升的眼淚》（リットルの涙）是由一名小腦萎縮症患者所撰寫的劇本改編而成，作者在15歲被診斷出罹患此病後，透過寫日記來鼓勵自己堅持好好的生活。並在親友的支持下，勇敢地活到25歲而不幸死亡。該劇最後一集在日本獲得了高達20%的收視率，並引起了極大的迴響。2011年，台灣也上映了一部電影《帶一片風景走》，描述了一位丈夫推著輪椅帶著患有小腦萎縮症心愛的妻子以徒步方式環島的真實故事。透過這些影視作品，我們更能夠理解小腦萎縮症患者及其家人所面臨的挑戰，同時也感受到他們勇敢的精神和對生活的堅持。
診斷：容易誤診為其他的神經退化疾病，例如多發性硬化等，像是比較廣為人知的漸凍症 (ALS) 是一種中樞神經系統內運動神經元退化，雖然初期可能會有類似的症狀，但和小腦萎縮症的病發位置不同，是完全不同的疾病。醫生依據腦神經系統臨床檢查的程序來判斷病人是否存在小腦及脊髓神經失調的症狀，再查以家族史、核磁共振（MRI）及基因測試來判斷病人是否患上小腦萎縮症。

小腦萎縮症現行治療方式

小腦萎縮症目前仍無有效的治療方式，只能透過緩解症狀、提高生活品質和延緩病程來幫助患者。可能治療方式包括：

藥物治療：透過藥物來控制症狀，如抗痙攣藥物可以減輕肌肉痙攣和抽搐的症狀。另外可透過其他藥物用於控制失眠或憂鬱等狀況。
物理治療：物理治療可幫助改善肌力和行為協調、減輕症狀來提高日常生活品質。可以透過肌肉鍛煉、平衡訓練和步行訓練等方式來提升。
言語治療：言語治療師可以幫助患者克服語言和溝通障礙，提高說話和溝通能力。
支持性護理：提供情感方面的支持和照顧，幫助患者和家人應對疾病的影響，並提供必要的社會和心理支持。

及早診斷和配合醫生進行合併治療可以幫助患者能更好的管理症狀，以提高生活品質，延緩疾病程，也能夠減輕家屬的負擔。

現行臨床試驗中藥物

由於目前的藥物療效有限，且對患者的生存期和生活品質的改善有限。因此，許多研究人員正在尋求更有效的藥物和治療方法。

Stemchymal^®

台灣仲恩生醫所開發的一種即時即用的幹細胞產品 (標準化的異體幹細胞產品)
在台灣已完成治療 PolyQ SCAs 的 I/II 期臨床試驗及II期臨床試驗。
Stemchymal®應用於脊髓小腦性共濟失調治療已取得美國與日本的孤兒藥認定。

參考資料：http://www.steminent.com/stemchymalpolyqsca/

Troriluzole注射劑

Troriluzole是銳利得（Riluzole）的前驅藥物(prodrug)。銳利得目前用於治療ALS，是一種阻斷麩氨酸拮抗的神經傳導作用有關的藥物，麩氨酸本身是一種興奮性胺基酸，被認為與造成神經退化的興奮性毒性有關。
Troriluzole是Biohaven開發的麩胺酸調節平台所發現的一個小分子藥物，很可惜得於2022年的臨床三期研究結果顯示(NCT03701399)，針對SCA3治療，該藥物未能達到其主要終點的統計學顯著性，目前已轉往強迫症方面進行臨床試驗。
另外，銳利得於2022年發表的臨床試驗解果顯示沒有改善這些患者(SCA 2型)的臨床或放射學結果。

Rovatirelin

是日本Kissei Pharmaceutical發展的一款促甲狀腺激素釋放激素（ TRH）的衍生物Teshirogi）透過與分佈於中樞神經系統的TRH受體結合後促進乙醯膽鹼和多巴胺等單胺類神經傳導物質的釋放來活化神經系統，用於改善脊髓小腦變性患者的共濟失調。
該公司於2023年暫時撤回上市批准申請，並與藥品和醫療器材管理局（PMDA) 討論進行額外臨床試驗的可能性，直至2024年尚無最新的進展。

TSCA-001

TSCA-001是長弘生技針對SCA3治療的開發中藥物，目前於臨床前階段已完成動物有效性試驗。
TSCA-001的功能為調節犬尿胺酸的早期代謝途徑，降低色胺酸 2,3-雙氧化酶 (TDO2) 的表現，降低了下游的神經毒性產物喹啉酸（QA）生成；此外，通過控制TDO2，TSCA-001還降低了活性鈣蛋白水平，這是參與突變ATXN3蛋白質分解的重要酶，從而減少了有毒片段的生成和相關的神經毒性。
活性小分子藥物TSCA-001具有高穿透性，可以穿透血腦屏障，透過劑型的設計，能有較高濃度的藥物分佈於鎖定的治療器官，如腦部(大腦、小腦)。

更多資訊>>TSCA-001