關於漸凍症
關於肌萎縮性脊髓側索硬化症 (ALS)
肌萎縮性脊髓側索硬化症為運動神經元疾病之一，屬於神經退化性疾病，會造成全身肌肉萎縮與無力，最終造成身體機能障礙。
2014年，美國漸凍人基金會發起了「冰桶挑戰」（Ice Bucket Challenge）募款活動，這一活動成功引起了全球對肌萎縮性脊髓側索硬化症（簡稱漸凍症，英文為Amyotrophic Lateral Sclerosis，縮寫ALS，在台灣也稱為漸凍人）的關注。據許多患者形容，當冰水從頭頂澆下來的瞬間，就像當他們第一次被確診時的感覺，彷彿整個人掉進冰冷的雪地裡，充滿了未知與徬徨。
2024年10月ALS協會公佈了，冰桶挑戰後10年所帶來的效益，同時，也感激願意為了善事而淋濕自己的人！
募款1.15億美元：冰桶挑戰為ALS研究、護理和倡導籌集了前所未有的資金。
10億美元影響：這些資金加速了ALS研究，改善了護理可及性，並增加了政府對ALS項目的支持，總計近10億美元的ALS研究資金。
研究補助金：超過1.55億美元分配給560個項目，這是挑戰前投資的兩倍。
重要突破：識別新的治療靶點、生物標誌物和基因。
改善護理：ALS診所數量增加了超過一倍，提升了患者護理和設備獲取。
增加資金：成功的倡導活動增加了聯邦和州對ALS項目的資金支持。
漸凍症的發病年齡通常在40至70歲之間，平均發病年齡為55歲。此病在男性中的發病率比女性高出約20％，然而，隨著年齡增長，男女間的發病率差異逐漸縮小。自冰桶挑戰發起至今（2024年）已過去十年，美國每年約有5000至6000名新診斷病例，而台灣每年則新增100至200例。根據預測，全球ALS病患人數到2040年可能會增加69%，台灣的病友人數也將接近1000人。
為什麼會得漸凍症?
約90％的漸凍人案例沒有明確的家族史或基因變異原因。剩餘的5-10％的案例屬於家族性漸凍症（Familial ALS，FALS），這些案例是由已知與漸凍症有關的突變基因遺傳而來。另外，越來越多的研究顯示，接觸環境中的有毒物質、頭部、頸部或脊髓受傷的後遺症、以及職業環境中的污染，可能會增加罹患漸凍症的風險。2024年Tobacco Induced Diseases揭露了吸菸與ALS呈現正相關，也讓戒菸成為降低ALS風險之方式之一。然而，目前尚無明確的證據指向哪些是關鍵風險因子，因此只能建議遠離這些潛在風險來預防漸凍症。
常見的神經退化性疾病，包括了漸凍症 (ALS)、帕金森氏症 (Parkinson’s disease, PD)、阿茲海默症 (Alzheimer’s disease, AD)、脊髓小腦萎縮症 (Spinocerebellar Atrophy, SCA)、多發性硬化症 (Multiple sclerosis, MD)、亨丁頓舞蹈症 (Huntington’s Disease, HD) 及威爾森氏病 (Wilson’s Disease) 等疾病，多為大腦和脊髓的細胞神經元逐漸退化所直接導致的疾病，大腦和脊髓的細胞一般是不能再生的，所以過度的損害都是不可逆轉的， 隨著時間的推移而持續惡化，最終導致生理功能的障礙。
漸凍症如何預防?
至今，尚無可行的方式預防漸凍症。全球科學家正持續探尋能夠及早發現或延緩漸凍症發作的方法，並期望在不久的將來能夠取得重大突破。
漸凍症的背景
- 無有效治療方式：漸凍症目前無有效治療痊癒的方式，僅能延緩病程、改善生活品質的方式。
- 致死率高：根據美國國家漸凍症協會的統計，患者通常在發病後平均存活約2至5年，但這可能因個體而異，僅有10％的患者能夠存活超過10年。漸凍人通常於2-3年內開始發生神經肌肉萎縮、四肢癱瘓、無法言語、無法吞嚥、甚至呼吸衰竭，以致於必須長期依賴呼吸器維生，隨著症狀的持續發展而死亡。
- 諸多名人遭此疾病襲擊：全球知名的漸凍人名人包括英國著名的物理學家史蒂芬·霍金、美國紐約參議員雅各布·賈維茨、前美國副總統亨利·A·華萊士、《海綿寶寶》創作者史蒂芬海倫伯格與台灣影視名人馬之秦等都因此疾病而喪失生命。
- ALS鬥士與典範：前京東方副總裁蔡磊於2019年診斷出患有漸凍症後，創立漸凍症患者大數據平台，至今仍積極投入漸凍症治療相關的研發。另位，日本國會有一位全球首位ALS國會議員舩後靖彥，41歲時罹患漸凍症並逐漸全身癱瘓，但他不向命運低頭，最終成為身心障礙者在國會的代言人，也著實讓人欽佩。
- 診斷：漸凍人初期症狀很難以察覺，典型症狀通常是四肢肌肉明顯的無力或和萎縮，像是手無法靈巧的運作或是步行時明顯拖行或絆倒，另外也有25%可能於吞嚥或是說話方面出現異常，接著會開始發生生活上無法自理的狀況，例如無法自行走路、穿衣服、拿碗筷，或是有明顯關節僵硬及肌肉疼痛，言語開始表達不清，吞嚥日漸困難，體重快速下降。隨著腿部逐漸無力，初期時還可以使用拐杖或助行器來輔助，但最終只能使用輪椅代步或臥病在床。臨床上可以透過《肌萎縮側索硬化症功能評定量表修訂版》（ALSFRS-R）來衡量病情的發展，量表包含12個項目的臨床訪談或自我檢視的問卷調查，評分為0-48分（48分為功能正常）。如果懷疑可能是漸凍症，可以於醫院掛號神經內科門診，請醫師協助診斷。
- 漸凍症與小腦萎縮症之差異：漸凍症和小腦萎縮症發病初期可能有相似的症狀，但兩者的病發位置不同，且是完全不同的疾病，醫生依據腦神經系統臨床檢查的程序來判斷病人是否存在小腦及脊髓神經失調的症狀，再查以家族史、核磁共振（MRI）及基因測試來判斷病人是否患上小腦萎縮症。
- 晚期的漸凍症病人，他的外觀就像是無法動彈的植物人，但可能還是有著正常人一樣意識，無法正常與外界溝通，對患者而言，是一種比死亡還痛苦的折磨。
microRNA獲諾貝爾獎殊榮 引領漸凍症治療新希望
- 2024年諾貝爾醫學獎頒發給美國的發育生物學家維克多·安布羅斯（Victor Ambros）和分子生物學家蓋瑞·魯夫昆（Gary Ruvkun），表彰他們在微型核糖核酸（microRNA）領域的突破性發現。兩位科學家是2002年諾貝爾獎得主羅伯特·霍洛維茲（Robert Horvitz）的門徒。他們的研究顛覆了生物學中的「中心法則」，該法則認為細胞中的RNA僅扮演信息傳遞的角色，最終形成蛋白質來控制細胞功能。然而，安布羅斯和魯夫昆在2000年於秀麗隱桿線蟲中發現microRNA的存在，證明RNA在調控蛋白質表達和細胞發育中扮演了更為重要的角色。(圖片來源：x.com/NobelPrize)
- 微型RNA的發現在神經退化性疾病研究中帶來了革命性影響，尤其對肌萎縮性側索硬化症（ALS）。台灣中央研究院的陳俊安博士團隊深入研究了microRNA在ALS中的角色。他們發現，在成人ALS患者中，mir-1792的水準降低會導致有害的PTEN蛋白累積，最終引發運動神經元死亡。透過基因治療恢復mir-1792水準後，異常PTEN表達被逆轉，並恢復了運動神經元的數量與功能。該療法在SOD1 G93A小鼠中展現出顯著改善運動功能並延長壽命的效果。(資料來源：中央研究院網站)
- 隨著microRNA生物標記（biomarker）研究的深入，其未來有望應用於ALS的診斷，並成為新藥開發中的重要臨床指標，將有助於新藥開發的成功與相關的神經退化疾病研究。
現行治療ALS的可行方式
- 化療
美國FDA已批准四款藥物來治療ALS。其一為Riluzole，可以延緩疾病進展並增加患者的存活時間。另一為Edaravone，可用於特定類型的ALS，有助於減少氧化應激對運動神經元的損傷。第三為2022年批准的Relyvrio，含有兩種藥物的組合，具有抗氧化和抗發炎的作用，可保護神經細胞免受氧化刺激和炎症的損傷。第四為2023年剛獲批准的新藥Qalsody，也是首款反義反核苷酸新藥 (ASO)與唯一針對ALS遺傳原因的治療方式。
但很可惜的是目前都無法真正治癒ALS。
- 支持性治療
醫療團隊依據病程提供症狀管理和支持，包括控制疼痛、肌肉痙攣和延緩肌肉萎縮、吞嚥或語言方面治療以及呼吸支持等。
- 中西醫療法
近期台灣的慈濟醫院有一位來自香港的漸凍症患者，在接受了由花蓮慈濟醫院院長也是長弘生技顧問的林欣榮院長帶領團隊以精準中西醫合療醫治後，患者的手已可以舉起且握力變強，還長出肌肉，病情顯著進步。據報導指出中西醫合療包括：中藥、針灸、幹細胞治療。主要發現患者的titin基因出問題，該基因的突變導致蛋白質在肌肉細胞中，無法正確的折疊或組裝，而喪失了肌肉的收縮與彈性。
- 語言重現可能性
近期發表於新英格蘭醫學雜誌的研究指出，一位ALS病患在植入Blackrock Neurotech研發的text-to-speech微電極陣列(MEA)後，成功恢復語言溝通能力，展現腦機介面(BCI)幫助癱瘓患者重獲語言能力的潛力。該研究指出神經假體 (Neuroprosthesis) 在手術植入後的8.4 個月內保持了97.5% 的準確率，參與者使用它以每分鐘約32 個單字的速度進行自定進度的對話，累積時間超過248 小時，這對於ALS病患而言是一項非常重大的突破與喜訊。
現行漸凍症治療參考藥物
目前的藥物療效僅能減緩病程，對患者的生存期和生活品質的改善都非常有限。因此，急需更有效的藥物來嘉惠病人。
QALSODY™ (Tofersen)
- 2023年4月才經美國FDA快速審查通過的ALS新藥。須由具有腰椎穿刺操作經驗的醫療專業人員進行硬膜外注射（穿透脊髓注射）施予藥物。
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是一種核酸療法，透過干擾SOD1基因的表達，來阻斷異常的SOD1蛋白質的合成。異常的SOD1蛋白質在一部分ALS患者中被認為是疾病發展的重要因素。Tofersen的目標是減少異常SOD1蛋白質的累積，從而減緩ALS的進展。
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臨床試驗結果顯示收治SOD-1基因突變的受試者中，接受Qalsody治療的患者在第28周時，血漿中NfL濃度顯著降低。此現象合理的預測患者可能獲得臨床效益。
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最常見的副作用包括疼痛、疲勞、關節痛、腦脊液中白血球數增加以及肌肉痛。
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2024年10月獲准在中國上市，也成為中國首次用於治療带有超氧化物歧化酶1（SOD1）基因突變的ALS成人患者 (商品名：凯盛迪™)(新聞來源：PR Newswire)
銳力得（Riluzole）
是一種阻斷麩氨酸拮抗的神經傳導作用有關的藥物，麩氨酸本身是一種興奮性胺基酸，被認為與造成神經退化的興奮性毒性有關，但ALS的真正疾病致因並未獲得了解，此為可能的假設之一。
- 延長存活時間或延後使用機械呼吸器時間，仿單上說明對於漸凍人末期無療效。
臨床試驗結果顯示試驗組的存活期中位數17.7個月較安慰劑組的14.9個月來的高。
可能會出現一些副作用，例如衰弱無力、噁心、肝功能指數異常。
Radicava® (Edaravone)
靜脈注射劑型，為Radicut 的活性成分，藉著自由基清除劑的作用，可防止氧化刺激對神經元的損傷，減緩 ALS 患者功能喪失的下降，這種抗氧化方法被認為是為神經系統提供神經保護作用，減緩疾病進展或神經元額外的傷害。
- 相較於安慰劑組，使Edaravone的患者ALSFRS-R分數下降幅度 (-5.01) 顯著較小安慰劑組小 (-7.50)。
- 副作用包括噁噁心、嘔吐、頭痛、疲倦等。
漸凍症新藥最新消息(臨床階段藥物)
RELYVRIO™ (AMX0035, sodium phenylbutyrate and taurursodiol)
- 2022年9月獲得美國FDA通過的新藥。
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由Amylyx開發含有兩種藥物sodium phenylbutyrate (PB) 與 taurursodiol (TURSO). 的組合藥物，PB具有抗氧化和抗發炎的作用，被認為可保護神經細胞免受氧化刺激和炎症的損傷。TURSO則被認為可以抑制細胞壓力和減輕細胞凋亡，有助於維持神經細胞的健康。
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臨床試驗結果顯示在RELYVRIO治療組中，第24週的ALS功能評定量表修訂版（ALSFRS-R）的平均基線總分為29.06，下降幅度較安慰劑組的26.73來得少。
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最常見的副作用包括腹瀉、腹痛、噁心以及上呼吸道感染。
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美國FDA要求於上市後進行臨床三期試驗，於2024年3月因為公佈的頂線數據沒有達到主要與次要臨床終點，而自行下市該產品。
HK-001軟膠囊 >>更多資訊
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由長弘生物科技所開發的HK-001軟膠囊含有PIC/S GMP生產小分子活性藥物EF-API-001，透過標靶經由抑制 mTor與抑制過強的自體吞噬作用，達到延緩 ALS患者之發病進程。
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HK-001軟膠囊為口服劑型，在動物試驗 (ALS小鼠，SOD1G93A 小鼠) 的結果中可以看到下列2個改善的現象：
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延緩漸凍症的發病進程：以 BBB scale (Basso, Beattie and Bresnahan scale) 運動量表小於15分作為發病的分界點，可看到口服 HK-001的漸凍症小鼠，發病的時間皆有所延後，優於對比藥物銳力得 (Riluzole)。
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延長漸凍症的存活：口服 HK-001的漸凍症小鼠存活優於未治療組，亦優於對比藥物銳力得。
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更多臨床試驗藥物資訊
- 2024年10月，德島大學的研究團隊宣布，他們開發的ALS（漸凍症）新藥“Rozebalamin（甲鈷胺）”已獲得生產和銷售許可。在與日本衛材公司合作的臨床試驗中，發現該藥對發病1年內的ALS患者具有抑制病情惡化和延長生存期約500天的效果。此次研究證實了大劑量甲鈷胺的神經保護作用，並發現其安全性高且沒有嚴重不良反應。未來，研究團隊將進一步推進早期診斷指南的制定和ALS機制的解析 (新聞來源)。
- 在 2024 年 10 月 21 日至 24 日舉行的東北肌萎縮側索硬化症聯盟（NEALS）年度會議上，Brainstorm Cell Therapeutics 分享了來自擴展訪問計劃（EAP）的數據。NurOwn 的治療方法是從患者身上收集間質幹細胞，在實驗室中改造使其能分泌促進神經健康的分子，然後注射回患者的椎管內。該療法曾在 2020 年進行的 3 期臨床試驗中未能實現減緩 ALS 疾病進展的目標，但有 10 名患者之後選擇繼續參加擴展訪問計畫，總共接受了六次額外的治療注射。結果表明，接受 NurOwn 治療的患者平均存活 46.6 個月，比歷史對照組的生存時間長 5.5 個月，這是一個顯著的差異，該公司正積極進行臨床三b期試驗來驗證這個結果 (資料來源)。
ALS患者的生活照顧及注意事項
日常生活的協助
ALS患者可能會因為肌肉無力而無法睡力的完成日常生活，如進食、洗澡、穿衣等。家人可以提供必要的日常生活援助，例如使用餵食管、輪椅等，幫助患者更好地應對生活需求。
雖然漸凍症患者能透過口述與外界溝通，但隨著運動神經逐漸退化，口語表達也變得越來越不清晰。為了改善這一狀況，科學家們不斷研發專為退化性疾病患者設計的腦機介面技術。例如，Synchron近日宣布，一名漸凍症患者通過植入大腦表面血管中的裝置，成功實現了用意念「點擊」平板電腦圖示的技術。他僅憑意念即可播放音樂、控制智慧家庭設備，甚至撥打電話。此外，特斯拉執行長馬斯克旗下的大腦晶片創新公司Neuralink也正在進行腦內植入晶片的臨床試驗。這些技術發明旨在幫助漸凍症患者能夠持續與外界溝通，不再被困在孤獨的軀殼中。
由日本福利機構 With ALS 發起的 Project Humanity 計畫，透過安裝於身上的肌電感測器將偵測到的微弱生物資訊轉化為虛擬影像的操作資訊（如揮手、行走、跳躍等）並反映在虛擬影像中。即使是指尖的微小抽動（約 2mm）也能被偵測到。這項技術旨在讓 ALS 患者重獲身體的現實感，希望能很快應用於廣大的患者群體。
由台北大學20名師生在張玉山院長的帶領下，開發了兩款AI軟體系統——ezTalk和Voice Bank，旨在幫助語言障礙者克服溝通困難。首批參與試驗的20位漸凍症患者就是很好的案例。這些系統利用AI深度學習技術，通過錄製和比對個人語料庫，提高語音辨識率，並提供語音合成服務，使語言障礙者能更準確地表達自己。即使項目沒有商業規模，台北大學團隊仍然全力以赴，為了溝通平權幫助有需要的人。(新聞來源)
輔助呼吸
隨著ALS的病程發展，患者可能會開始有呼吸困難的狀況。適當的提供呼吸輔助，如使用呼吸機或氧氣裝置，可以幫助患者維持正常呼吸功能。
營養與進食
ALS患者很可能會因吞嚥困難而影響營養攝取，必須視病況提供適合的食物狀態，可以使用餵食管或流質的營養補充品，可以確保患者獲得足夠的營養。
一些研究表明，肌萎縮側索硬化症（ALS）患者的肥胖狀況與先前觀察到的在高熱量飲食下生存率較高的ALS小鼠模型存在關聯。這可能是因為高熱量飲食能提供充足的能量，有助於代謝亢進患者的預後，並降低呼吸衰竭的風險。
心理與心情的扶持
ALS的診斷和進展對患者和其家人都帶來了巨大的心理和情緒壓力，提供心理支持、參與相關的扶助團體、尋求專業心理輔導等，可以幫助患者和家人處理情緒困擾，增強心理抵抗力。
病患家屬最想知道的就是漸凍人會好嗎? 令人感到惋惜的是，由於漸凍人目前尚無治癒方式，隨著疾病進展，患者的運動能力逐漸喪失，最終可能影響呼吸肌肉的功能。除了呼吸與生活機能的輔助來提升生活品質之外，最重要的還是心理上的支持，這也是家人最能夠提供給的病患的協助。
此外，我們可以參考一位患病達14年的一位ALS患者的經驗，Dagmar Munn至今仍是一位活耀於ALS今日論壇的版主，當她感到生活因ALS而失去動力時，通常會用一些策略來幫助自己擺脫“低谷期”。(參考來源)
- 把你的日常生活都按照心目中的完美一天來過，每天努力完成想完成的事物。
- 好好的照顧自己，讓自己擁有良好的睡眠、充足的飲水、健康的飲食，維持正常的用餐規律。
- 保留給自己一些安靜的“自我時間”。
她希望患者好好的活在當下，面對充滿希望的每一天。
安全環境
ALS患者可能因肌肉無力而容易跌倒或失去平衡。提供一個安全舒適的環境，如移除地面障礙物、安裝扶手、使用防滑地墊等，可以減少意外發生的風險。
定期追蹤與治療
ALS是一種持續退化的疾病，需要定期追蹤並調整治療計劃，以監測疾病的進展和調整治療方案。
參考資料
- https://www.mnda.org.tw/
- https://www.als.org/
- https://info.fda.gov.tw/MLMS/ShowFile.aspx?LicId=02021905&Seq=007&Type=9
- https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/209176lbl.pdf
- https://www.fda.gov/drugs/news-events-human-drugs/fda-approves-treatment-amyotrophic-lateral-sclerosis-associated-mutation-sod1-gene
- https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2022/216660s000lbledt.pdf
- https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(14)60222-1/abstract
- https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2314132
- https://www.msn.com/zh-tw/health/topic/%E9%A6%99%E6%B8%AF%E6%BC%B8%E5%87%8D%E4%BA%BA%E4%BE%86%E5%8F%B0%E6%B2%BB%E7%99%82%E6%89%8B%E8%83%BD%E8%88%89-%E9%95%B7%E4%BA%8C%E9%A0%AD%E8%82%8C-%E9%86%AB%E5%AD%B8%E7%84%A1%E8%A7%A3%E7%9A%84%E6%BC%B8%E5%87%8D%E7%97%87%E5%9C%A8%E4%B8%AD%E8%A5%BF%E9%86%AB%E5%90%88%E7%99%82%E4%B8%8B%E6%9C%89%E6%9C%9B%E9%80%86%E8%BD%89/ar-AA1oNjP9
關懷漸凍症相關網站
面對疾病 你們都是真正的英雄 (漸凍症患者的生命故事)
- 台灣漸凍人協會 – 生命故事分享
- 陳書樺 – 堅強對抗漸凍症 (來源：光明日報)
- 蔡磊 – 漸凍症患者的英雄 (來源：聯合報)
