從腫瘤幹細胞來看惡性腦癌的突破性治療
從腫瘤幹細胞來看惡性腦癌的突破性治療
腫瘤幹細胞具有高度的自我更新能力及分化潛力，並被認為是腫瘤生長、復發及耐藥性的關鍵來源
腫瘤幹細胞（Cancer Stem Cells, CSCs），或稱癌幹細胞，是少數特殊的癌細胞亞群，具有與正常幹細胞相似的自我更新與分化能力。這些細胞被認為是腫瘤增殖、轉移以及復發的根源。癌幹細胞的「幹性 (stemness)」特徵使其能夠在標準治療（如化療和放療）後仍存在，這是因為它們能夠快速修復受損的DNA、抵抗藥物，並進入休眠狀態 (G0週期) 以逃避免疫系統的攻擊，此外化療藥物大多針對快速分裂的細胞進行毒殺，而長期處於休眠狀態的腫瘤幹細胞得以逃過化療藥物的毒殺。因此，雖然大部分的癌細胞可能被治療消除，但腫瘤幹細胞往往會存活下來並導致腫瘤的重新生長。
腦癌的復發以及對於化學治療的抗藥性，很可能與這些細胞密切相關，因此針對癌幹細胞的治療成為了癌症治療中的新興研究領域。
對抗腫瘤幹細胞的治療
在惡性腦瘤的治療，尤其是膠質母細胞瘤（Glioblastoma, GBM）中，癌幹細胞的角色尤其重要。膠質母細胞瘤是惡性程度最高的腦癌之一，其復發率極高，生存期通常只有15至18個月。研究發現，膠質母細胞瘤中的癌幹細胞不僅能夠抵抗標準治療，還會產生高度異質性的腫瘤細胞，這會使得它們比普通腫瘤細胞更難以被消除。
腫瘤幹細胞是指在腫瘤內部具有類似於正常幹細胞的能力，可以自我更新並產生多種類型的癌細胞。這些細胞佔腫瘤中僅少數，但卻負責腫瘤的增長、轉移和復發。腫瘤幹細胞有兩個主要特性：
- 自我更新：腫瘤幹細胞能不斷自我分裂，產生新的腫瘤幹細胞，維持腫瘤生長。隨著時間的推移，因為腫瘤幹細胞不斷的進行自我更新維持足夠的數量，所以後期分化的腫瘤細胞群中，腫瘤幹細胞的佔比量會越來越多，這也會使得治療的難度增加。
- 多向分化：腫瘤幹細胞能夠分化為各種腫瘤細胞，造成腫瘤的異質性，進而導致治療挑戰。
與常規腫瘤細胞相比，腫瘤幹細胞具有更強的治療抗性。這意味著，在放療或化療過後，腫瘤幹細胞可能會存活下來並引發腫瘤復發，這使得腫瘤幹細胞成為現代腫瘤治療的難點之一。最好的方式就是在同時能夠毒殺或抑制腫瘤細胞與腫瘤幹細胞，才能達到預期根治的目標。
以下圖為例，上方是一般的化療藥物，如烷基化療藥物temozolomide (具有抗腫瘤活性，為含有 imidazotetrazine 環的烷基化作用劑) 會毒殺腫瘤細胞，但無法毒殺腫瘤幹細胞，所以當化療結束後，腫瘤幹細胞會再次分化成腫瘤細胞，甚至可能因為不對稱的分化而成異質性的腫瘤細胞，有可能會產生抗藥性。
下方為長弘生物科技研發的抗腦癌新藥Cerebraca® Wafer，於實驗室研究證明相較於化療藥Temozolomide或是Gliadel Wafer對於腫瘤幹細胞仍有毒殺的能力，所以用藥治療後，能夠同時毒殺腫瘤細胞與腫瘤幹細胞，較能完全消滅腫瘤，不會復發。更多詳細內容請往下繼續閱讀。
Cerebraca® Wafer較能夠對抗復發型惡性腦膠質瘤中的癌幹細胞
依據下表結果顯示，臨床試驗中獲得的八個初代惡性腦膠質瘤細胞株中，有七個細胞株呈現高表達癌幹細胞標誌物CD133和SOX2，這暗示著腫瘤復發時會有高比例的癌幹細胞產生。
BCNU (Gliadel wafer的有效成分) 抑制無腫瘤幹細胞株T1的IC50約為1200 uM。而有表達高癌幹細胞標誌物的GBM細胞在接受BCNU毒殺時需要有較高的IC50值 (≥1600 uM)。這結果可能與Gliadel wafer治療復發型惡性腦癌效果較差有限有關。[註：IC50表示毒殺50%細胞時所需的濃度值，所以IC50越高，表示該物質毒殺的能力差，IC50越低，則表示該物質毒殺細胞的能力越高]
患者來源的初代膠質瘤細胞株使用BP來抑制時 (即EF-API-001) 的IC50比BCNU更低，顯示Cerebraca® wafer的活性成分BP比Gliadel wafer的活性成分BCNU更有抑制的效果。我們進一步證明BP的IC50約為BCNU的四倍低。
此外，Cerebraca® wafer較Gliadel wafer的給藥量幾乎達10倍之多 (每個wafer的藥物量分別為75和7.7 mg)，這使得癌細胞有可能被BP所毒殺。
- 更多內容請見 Cancers 2022, 14(4), 1051; https://doi.org/10.3390/cancers14041051
精準醫療：針對癌幹細胞的治療策略
除了開發同時具有毒殺腫瘤細胞與腫瘤幹細胞的藥物外 (如Cerebraca® wafer)，目前研究單位也正積極的開發新的藥物用來對抗腫瘤幹細胞，增加治療的成功機會。
標靶治療和免疫療法是當前較有潛力的兩大方向。標靶治療旨在特異性地攻擊癌幹細胞的關鍵分子通路，如Notch、Wnt及Hedgehog通路，這些通路在癌幹細胞的自我更新及分化過程中扮演著重要角色。
此外，免疫療法如CAR-T細胞療法也在腦癌中展現出潛力。研究人員正在開發能夠識別並消滅癌幹細胞的CAR-T細胞，這種技術將有助於提高治療的精準性，減少對正常細胞的傷害。
另一個前沿技術是腫瘤疫苗，這是一種旨在促使患者的免疫系統辨識並攻擊癌幹細胞的療法。
間質幹細胞產生的外泌體具有神經治療的前景，可以用於治療多種腦腫瘤。
雖然這些療法仍處於臨床研究階段，但它們展現出了對抗癌幹細胞的潛力。
未來的挑戰與機遇
儘管針對腫瘤幹細胞的治療已取得了顯著進展，但仍有許多挑戰需要克服。腫瘤幹細胞的異質性使得標準療法難以有效作用於所有幹細胞類型。此外，研究人員仍然需要深入理解這些細胞的分子機制，並開發更具專一性的靶向藥物。然而，隨著技術的進步以及臨床試驗的推進，腫瘤幹細胞療法有望成為腦癌治療中的一個重要突破。
研發中新藥
CEREBRACA® WAFER <臨床IIa期> >>更多資訊
- Cerebraca® Wafer是長弘生物科技開發的一種可用於高度惡性腦神經膠質瘤 (或稱惡性腦癌、惡性腦瘤) 的治療藥片，可直接植入腦部，通過局部高濃度、高滲透性、長時效緩慢釋放藥物持續達1個月，發揮活性小分子的多重靶向作用 (EF-API-001)，有助於治療癌症，使癌細胞更容易被化療或免疫細胞殺死。
- 多形性神經膠母細胞瘤 (GBM) 是相當惡性的原發性腦瘤，一個月內最快可長大16倍，且手術切除腫瘤後的復發率高，目前仍無有效治療方式。
- Cerebraca® Wafer中的小分子活性藥物EF-API-001，它具有下列特性：
- 標靶Axl-1受體酪胺酸激酶：有效抑制腦瘤幹細胞生長和轉移。
- 抑制PD-L1免疫抑制檢查點：降低腫瘤微環境免疫抑制性，保持免疫細胞活性以毒殺腫瘤細胞。
- 降低MGMT修復DNA酶： 克服Temozolomide（化療藥物）抗藥性，使癌細胞能夠再次被化療藥物殺死。
- Cerebraca® Wafer及其內部成分小分子活性藥物、生物可分解高分子賦形劑均委託國際知名PIC/S GMP藥廠在台生產，以確保其高品質與可靠的無菌製程。
