AMPK：延緩衰老的秘密
AMPK：延緩衰老的秘密
隨著年齡的增長，AMPK的活性通常會減弱，這可能會導致細胞能量代謝效率下降，並對衰老過程產生影響。
隨著年齡的增長，我們的身體不可避免地會出現衰老的跡象。然而，科學家們已經發現了一種被稱為AMPK (腺苷單磷酸活化蛋白激酶，英文為AMP-activated protein kinase，英文縮寫為AMPK) 的關鍵酶，它在能量代謝、細胞健康維護以及衰老進程中扮演了重要角色。透過揭開AMPK如何幫助我們維持細胞活力、延緩衰老過程，也推展至可能的新藥開發領域。
什麼是AMPK？細胞能量調節的關鍵酶
- AMPK（5’腺苷一磷酸活化蛋白激酶）是一種在細胞能量代謝中至關重要的酶。當細胞能量儲備（ATP）下降時，AMPK會被活化，幫助細胞啟動節能機制，並促進能量的產生，這對於細胞在壓力狀態下的生存至關重要。
- AMPK的活化還能提高粒線體的功能，粒線體是細胞的“能量工廠”，它們負責產生細胞所需的大部分能量。當AMPK啟動後，細胞會增強粒線體的活性，幫助提高能量生成，這有助於身體保持良好的代謝狀態。
許多能活化AMPK的方法，如運動、熱量限制 (斷食)、白藜蘆醇和二甲雙胍 (藥品名：metformin，為第二型糖尿病口服用藥，需經醫師指示後才能服用)，AMPK的活化能促進自噬作用，清除老化的線粒體，從而減緩衰老過程。隨著年齡增長，自噬減弱會導致受損的線粒體積累，進一步加速衰老。
AMPK活性不足與衰老的關聯
隨著年齡的增長，AMPK的活性可能會隨之減弱，導致細胞能量代謝效率下降，並對衰老過程產生影響。當AMPK活性不足時，細胞可能無法有效應對代謝壓力，導致粒線體功能下降，最終加速衰老現象的發生。
隨著年齡增長，DNA損傷（如DNA雙股斷裂）會增加，這會激活一種稱為DNA依賴性蛋白激酶（DNA-PK）的酶，進而抑制AMPK的活性。AMPK的活化過程可能涉及到一個重要機制—自噬 (autophagy)。隨著年齡增長，自噬作用會減弱，這被認為是導致壽命縮短的原因之一。
AMPK可以促進線粒體的自噬，即清除受損的線粒體，因為這些線粒體隨著衰老積累，會降低細胞產生能量的能力，進一步加速衰老。動物實驗中顯示，缺乏AMPK的小鼠，其骨骼肌中出現線粒體自噬缺陷，導致肌肉功能下降和肌肉減少症。另外，AMPK還能通過調節重要的細胞因子（如白細胞介素15）來控制皮膚老化。當AMPK功能受到抑制時，細胞修復機制也可能受到影響，例如自噬作用減弱，這會使損壞的細胞器無法及時清除，進一步加劇衰老相關的問題。
此外，AMPK的活化還能抑制體內的發炎反應，這與降低老年人常見的慢性炎症有關。研究發現，二甲雙胍能夠提高AMPK活性，改善線粒體功能，並減少氧化損傷和慢性炎症，從而延長壽命。
AMPK調控衰老的關鍵因子
AMPK是一種能整合關鍵細胞訊號並調控多條訊號路徑的酶，對維持細胞穩態和代謝平衡至關重要。然而，隨著年齡的增長，AMPK的活性和反應性逐漸減弱，這可能導致代謝調節的改變，從而減少自噬清除細胞內不必要的產物並增加氧化壓力。因此，AMPK被視為影響老化和壽命的關鍵因素之一，具體表現在以下方面：
- 控制細胞穩態
- 調節新陳代謝
- 增強抗壓能力
- 促進細胞存活與再生
- 調控細胞死亡與自噬
隨著二甲雙胍、白藜蘆醇等進行與抗老化相關的臨床試驗，也許在不久的將來，這些試驗將在人體中得到驗證，為延長人類壽命的夢想帶來實質性突破。
已上市AMPK相關藥物
儘管目前有的研究指出AMPK活化劑在抗衰老領域上具有潛力，但尚未有針對抗衰老的AMPK藥物上市，請留意以下已上市藥物雖具有AMPK活化的潛力，但並非作為抗衰老之治療，請遵循醫師指示。
Metformin (二甲雙胍)
Metformin在肝臟的作用：Metformin直接作用在肝臟的葡萄糖代謝和酯肪代謝。Metformin經由AMPK活化hexokinase和pyruvate kinase來加強葡萄糖的吸收和葡萄糖的分解。另外，後續加強insulin信號的作用也在血糖控制有其角色。除此之外，metformin能經由AMPK抑制酯肪生成酶，特別是acetyl-CoA carboxylase (ACC)，來減少酯肪生成和酯肪酸氧化。
- 另外，在肌肉組織，藉著增加胰島素的敏感性、改善週邊組織葡萄糖的攝取與利用，以及延緩腸道內葡萄糖的吸收。
- 臨床上的副作用為噁心、嘔吐、腹瀉、腹痛。
>>仿單資訊
Canagliflozin
- Canagliflozin被核准用於治療第 2 型糖尿病，源自天然產物根皮苷。它透過抑制腎臟中鈉/葡萄糖協同轉運蛋白 (SGLT) 2 的葡萄糖再攝取來降低高血糖，而不影響 SGLT1 腸道葡萄糖的攝取。
口服Canagliflozin可活化小鼠肝臟中的 AMPK，但不會活化肌肉、脂肪組織或脾臟中的 AMPK。由於已知 AMPK 磷酸化 ACC 會降低肝臟脂質含量，因此這些數據表明與其他 SGLT2 抑制劑相比，卡格列淨治療具有潛在的額外益處。
臨床上的副作用通常有無症狀低血糖、低血糖、頻尿、血中酮體增加、便秘等。
AMPK相關的研發中新藥
儘管目前多項的研究指出了AMPK在抗衰老領域上的潛力，但尚未有針對抗衰老的AMPK藥物正式開發或上市。然而，全球許多新藥公司和研究機構已經開始積極探索AMPK在代謝性疾病、神經退行性疾病以及罕見疾病中的應用。這些疾病的共同特徵往往與能量代謝失衡有關，而AMPK作為細胞能量的「感應器」，能夠恢復能量平衡，從而改善這些病症的發展。我們期待這一領域的技術創新和醫療發展，最終為人類帶來更健康、更長壽的生活。
EF-API-001 >>更多資訊
- EF-API-001為長弘生技所開發的關鍵小分子，具有多種治療機制，可應用於癌症 (例如腦癌、胰臟癌、實體癌)、神經退化疾病 (漸凍症ALS、小腦萎縮症)、纖維化疾病 (特化性肺纖維化、肝纖維化) 及肥胖方面。
- 在我們的研究中，證實了EF-API-001可以改善高脂飲食誘導肥胖（DIO）小鼠的代謝狀況：包括抑制肥胖老鼠體重上升、改善血液生化數值、增加能量消耗、促進白脂肪棕色化、逆轉肥胖鼠脂肪肝等。 (註：棕色脂肪 (brown fat) 內含大量的粒線體可進行解耦合呼吸鏈作用將多餘能量以熱的形式散出，相較於白色脂肪能量儲存的功能微量棕色脂肪具高度代謝能力)
- 在細胞實驗研究發現EF-API-001的作用機制：
- 促進脂肪細胞內的油滴型態變化：增加脂肪細胞內多室脂滴（multilocular）的存在，這是棕色化過程中的一個重要特徵。
- β-腎上腺素受體與AMPK信號通路的調控：調控β-腎上腺素受體（β-adrenergic receptor），並活化其下游的cAMP/PKA/AMPK信號通路。
- 提升了AMPK的磷酸化，並增加了下游分子ACC及SIRT1的蛋白表現。
- 氧氣消耗率的提升：功能性分析顯示，EF-API-001可提高了脂肪細胞的氧氣消耗率，這表明其在能量消耗方面具有積極的影響。
- AMPK與PGC-1α的交互作用：促進細胞內AMPK與PGC-1α的交互作用，這是能量代謝和脂肪細胞棕色化的重要機制之一。
ENERGI 平台
- ENERGI是華安醫學所開發，以活化 AMPK 增加細胞能量促進人體自癒為基礎而設立。
- 目前已開發針對傷口照護、新陳代謝疾病、發炎性疾病、神經退化性疾病等領域新藥。
- 其中較為領先的開發專案是用於治療糖尿病足部潰瘍外用的凝膠 (台灣臨床二期已完成、美國臨床三期進行中)、防止落髮外用的液劑 (台灣與美國臨床二期已完成) 及用於下肢靜脈潰瘍外用凝膠 (台灣臨床二期進行中)。
>>資訊來源
更多前期的新藥開發計畫
Nimbus與Lilly合作開發活化AMPK (AMPK-β2) 的小分子藥物用於治療代謝性疾病 (新聞)
- Kallyope公司開發口服針對腸道小分子，透過活化AMPK恢復腸道上皮細胞穩態與活化AMPK 和簇細胞抑制免疫細胞活化和胃腸道黏膜炎症等。
- OMEICOS公司所開發OMT-28， 透過活化AMPK/SIRT-1/PGC1-α 軸來減少線粒體功能障礙和氧化應激，已完成臨床二期試驗用於治療患有肌肉病變和/或心肌病變和發炎的 PMD 患者。(EudraCT No. 2022-003307-16)
自然活化AMPK的方法
下面文章中所指出的天然食物具有活化AMPK的功能，目前僅止於動物試驗方面的研究，並未進行更進一步的人體臨床實驗，在您參考攝取這方面的食物時，也請顧及均衡飲食，切勿過量或大量的攝取單一食物，以免造成身體負擔與衍生副作用。
耐力運動
運動，特別是耐力運動，能夠在多種組織和器官中活化AMPK，帶來顯著的健康益處。通過AMPK的活化，運動能夠促進代謝調節和細胞適應，從而改善整體的能量穩定性。這些過程有助於增強細胞的能量利用效率、提升脂肪燃燒、增強線粒體功能，並改善長期的代謝健康。由於運動是一種自然且容易實施的方式，因此被認為是促進AMPK活化、改善身體健康的簡單而有效的方法。
白藜蘆醇 (Resveratrol)
白藜蘆醇（Resveratrol）是一種存在於葡萄皮和紅酒中的天然化合物，與AMPK的活化有密切關聯。白藜蘆醇能活化AMPK，當AMPK被活化後，細胞會提高能量利用效率，促進脂肪分解和糖代謝，並加強線粒體功能。這種作用可能有助於延緩衰老、改善代謝健康，並降低與年齡相關的疾病風險，可以由天然的食物中攝取與補充。(台灣衛福部目前尚無通過白藜蘆醇相關健康食品)
絞股藍 (又稱七葉膽、五葉蔘)
絞股藍是一種在亞洲傳統醫學中廣泛使用的植物，在台灣可以製成茶包、料理包或萃取後做為食材。其主要活性成分絞股藍皂苷（Gps）在動物實驗中被證實具有降血糖的效果，尤其是在高脂高糖飲食誘發的第二型糖尿病（T2DM）的動物模型中。絞股藍皂苷能透過活化AMPK來調節能量代謝，改善胰島素抗性，並促進肝臟內的葡萄糖代謝。此外，絞股藍還能降低空腹血糖和血脂，並增強糖耐受性，這使其在代謝疾病的應用中展現出潛力。(台灣衛福部目前尚無通過絞股藍相關健康食品)
薑黃素
薑黃素是薑黃中的主要活性成分，已有諸多的研究表明可以增加腺苷單磷酸活化蛋白激酶（AMPK）的活性。AMPK被視為細胞代謝的「主開關」，在調節能量平衡方面扮演重要角色，特別是對於超重和肥胖者，通常存在代謝失衡的問題，薑黃素透過提升AMPK的活性，有潛力幫助調節代謝，進而改善健康，特別是在減少體脂和預防代謝疾病方面具有潛在應用價值。
參考資料
- https://doi.org/10.1016/j.bbalip.2021.159033
- https://www.nature.com/articles/s41573-019-0019-2
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8919726/
- https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2213453022000672
- http://www.tsim.org.tw/journal/jour24-6/06.pdf
- https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27381369/
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6941559/
